Este espacio tiene como antecedente el Museo de Historia Natural, creado por decreto, en el año 1858, por el entonces primer Gobernador Constitucional de la provincia, el Coronel Mayor Juan Cornelio Moyano. Luego de diversos avatares políticos y el paso del terremoto de 1861 que asoló a Mendoza, el 15 de abril de 1911, se decidió crear el “Museo General Regional”. El mismo estuvo a cargo del naturalista chileno Carlos Samuel Reed. Desde esa fecha hasta el presente, el museo continúa perfeccionando su obra y acrecentando su quehacer científico-educativo. Hoy, ese organismo lleva el nombre de Museo de Ciencias Naturales y Antropológicas Juan Cornelio Moyano.

La institución ha pasado por diversas locaciones, pero, desde hace varios años, se afincó en un edificio estilo Bauhaus (“Casa-barco”), diseñado por los hermanos Civit, en la década del ‘30, ubicado en el extremo sur del Parque General San Martín. El mismo era conocido como “Playas Serranas”, pues en él funcionaba un balneario y una renombrada confitería bailable.

El Museo, el edificio y las colecciones que alberga fueron declarados Bienes del Patrimonio Cultural de la Provincia de Mendoza, por Decreto Gubernamental Nº 1733/98. Desde su creación, posee una Biblioteca Científica denominada “Florentino Ameghino”, que es consultada por estudiantes avanzados y especialistas.

En la actualidad, este centro de educación no formal alberga aproximadamente 150.000 ejemplares, formando parte de sus diversas colecciones. Desde el año 2007 se desempeña como Unidad Asociada del Centro Científico Tecnológico CCT / CONICET.

A partir del 2015, año en el que se relanza, quedó inaugurado un nuevo guión museográfico bajo una moderna concepción, luego de que, en el inmueble, se realizaran trabajos de conservación de importancia.